Die Gene des Modell-Organismen sind so attraktiv für Drogen-Jäger

Was haben wir gemeinsam mit Fliegen, Würmern, Hefe und Mäusen? Nicht viel, scheint es auf den ersten Blick. Doch Unternehmen und akademische Forscher können mit der Genome dieser so genannten Modell-Organismen zu einer Vielzahl von Homo sapiens Studie Krankheiten, einschließlich Krebs und Diabetes.

Die Gene des Modell-Organismen sind so attraktiv für Drogen-Jägern, weil in vielen Fällen die Proteine kodieren sie ähneln denen des Homo sapienssand Modell-Organismen sind viel leichter im Labor zu halten. "Irgendwo zwischen 50 und 80 Prozent der Zeit, eine zufällige Homo sapiens-Gen wird ein hinreichend ähnliches Pendant in Fadenwürmer oder Fruchtfliegen, so dass Sie die Funktion dieses Gens studieren kann", erklärt Carl D. Johnson, Vice President of Forschung an Axys Pharmaceuticals in South San Francisco, Kalifornien.

Hier ein Überblick über den Stand der Genom-Projekte der wichtigsten Modellorganismen heute:

The Fruit Fly

Die Genom-Sequenz für die Fruchtfliege Drosophila melanogaster wurde im März 2000 abgeschlossen durch eine kollaborative der akademischen Forschern und Wissenschaftlern an Celera Genomics in Rockville, Md.

Die Forscher fanden heraus, dass 60 Prozent der 289 bekannten Homo sapiens Krankheitsgene Gegenwert in Fliegen haben und dass etwa 7.000 (50 Prozent) aller fliegen Proteine zeigen Ähnlichkeiten mit bekannten Säugetieren gewonnenen Proteinen.

Einer der Fliege Gene mit einem Homo sapiens Gegenstück ist p53, eine so genannte Tumor-Suppressor-Gen, das in mutierter Form ermöglicht Zelle in eine Tumorzelle. Der p53Gen ist ein Teil der Bahn, die molekularen Ursachen der genetischen Zellen, die irreparable Schäden erlitten haben, Selbstmord zu begehen. Im März 2000 hat eine Gruppe von Wissenschaftlern, auch auf Exelixis in South San Francisco, Kalifornien, identifiziert die Fliege Version p53 und fand thatjust als beim Homo sapiens cellsfly Zellen, in denen die p53 Protein ist inaktiv die Fähigkeit verlieren, sich selbst zu zerstören, nachdem sie das Erbgut zu erhalten und stattdessen unkontrolliert wachsen. Ähnlichkeiten wie diese machen Fliegen "eine gute trade-off" für die Erforschung der molekularen Vorgänge zugrunde liegen, dass der Homo sapiens Krebs, nach einer der Führer der Fliege-Genom-Projekt, Gerald M. Rubin vom Howard Hughes Medical Institute an der Universität California in Berkeley: "Man kann sehr anspruchsvoll genetische Manipulationen [in Fliegen zu tun], dass Sie nicht bei Mäusen zu tun, weil sie zu teuer und zu groß."

Der Wurm

Wenn Forscher entschlüsseln die vollständige Genomsequenz des Nematoden Caenorhabditis elegans im Jahr 1998, fanden sie, dass rund ein Drittel der proteinsmore des Wurms als 6.000 sind vergleichbar mit denen von Säugetieren. Jetzt sind mehrere Unternehmen, die den Vorteil der kleinen Größe der nematodesroughly ein millimeterby mit ihnen in der automatisierten Screening-Tests für die Suche nach neuen Medikamenten.

Um die Tests, Wissenschaftler zwischen eins und zehn der mikroskopisch kleinen Würmern Verhalten in der Pille-size Vertiefungen einer Kunststoff-Mikrotiterplatte von der Größe eines Dollar-Schein. In einer Version des Tests verwendet, um Medikamente zur Behandlung von Diabetes Bildschirms, können die Forscher Würmer, die eine Mutation im Gen für das Insulin-Rezeptor, die sie für ihr Wachstum Verhaftung führt. Durch die Zugabe verschiedener Chemikalien in die Vertiefungen können die Wissenschaftler feststellen, welche wieder das Wachstum der Würmer, ein Indiz dafür, dass die Verbindungen der fehlerhafte Rezeptor zu umgehen sind. Weil die Zellen vieler Diabetiker reagieren nicht mehr auf Insulin, solche Verbindungen könnten als Grundlage für neue Diabetes-Behandlungen dienen.

Die Hefe

Der demütige Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae war der erste Organismus mit einem Kern auf seine genetischen Geheimnisse gelesen haben, im Jahr 1996. Etwa 2.300 (38 Prozent) aller Hefe-Proteine sind ähnlich wie bei allen Säugetieren gewonnenen Proteinen bekannt, die Hefe ein besonders gutes Modell-Organismus für die Untersuchung macht Krebs: Wissenschaftler entdeckt die grundlegenden Mechanismen Zellen können Sie steuern, wie und wann sie sich teilen mit dem winzigen Pilz.

"Wir sind gekommen, um viel über die Zellteilung und DNA repairprocesses in cancerfrom einfachen Systemen wie Hefe wichtig sind, zu verstehen", erklärt Leland H. Hartwell, Präsident und Direktor des FredHutchinsonCancerForschungCenterin Seattle und Mitbegründer des Seattle-Projekt, eine Kooperation zwischen Hochschulen und Industrie. Bisher Seattle Projekt haben Wissenschaftler Hefe verwendet, um aufzuklären, wie einige der anderen Krebsmedikamenten ihre Funktion ausüben. Eines ihrer Ergebnisse ist, dass die gemeinsame Chemotherapeutikum Cisplatin besonders wirksam ist, Krebszellen zu töten, dass ein bestimmter Fehler in ihrer Fähigkeit, ihre DNA-Reparatur haben.

Die Maus

So wertvoll wie die anderen Modell-Organismen sind, müssen alle neuen Arzneimittel letztlich in mammalsand geprüft werden, daß bedeutet oft Mäusen. Mäuse sind sehr nah an Homo sapienss in Bezug auf ihr Genom: mehr als 90 Prozent der Maus bisher identifizierten Proteine zeigen Ähnlichkeiten mit bekannten Homo sapiens Proteine. Zehn Laboratorien in der USForderte der Mouse Genome Sequencing Network, das erhalten 21 Millionen Dollar von den National Institutes of Health im Jahr 1999 zu einem Aufwand führen, um die Maus-Genom-Sequenz. In diesem Schreiben sie abgeschlossen haben etwa neun Prozent, und ihr Ziel ist es, ein Entwurf von 2003 bereit haben. Aber das Timeline könnte beschleunigt werden: Celera kündigte im April 2000 mit, dass es sich dreht, ihr beachtliches Sequenzierung Macht an die Aufgabe.

Im Sommer 2000 feierte die Welt, als Wissenschaftler aus dem Human Genome Project, ein internationales Konsortium von akademischen Forschungszentren und Celera Genomics, eine private USUnternehmen, die beide angekündigt, dass sie fertig war Working Drafts "des Homo sapiens Genom. Es war ein wichtiger erster Schritt zur Entschlüsselung des gesamten Genoms, eine der größten wissenschaftlichen Unternehmungen aller Zeiten. Aber diese Entwürfe zeigte nur zu Beginn des storythe Schriftrollen, die die Anweisungen für das Leben. Nun sind beide Teams haben readinggene nach genethe tatsächlichen Schriften in die Rollen begonnen.

Unter anderem Überraschungen kommen die beiden Teams, dass der Homo sapienss nur 26.000 bis 40.000 geneswhich ist weit weniger, als viele erwartet haben. Für die Perspektive zu betrachten, dass die einfache Fadenwurm Caenorhabditis eleganshat 18.000 Gene, die Taufliege Drosophila melanogaster, 13.000. Einige Schätzungen der Homo sapiens Genom könnte so viel wie 140.000 Gene enthalten. Es wird noch mehrere Jahre, bevor die Wissenschaftler auf eine absolute einverstanden, aber die meisten sind überzeugt, dass die endgültige Zahl nicht fallen aus dem Bereich gemeldet. "Ich würde nicht schockiert sein, wenn es 29.000 oder 36.000", sagt Francis Collins , Direktor des National Human Research Institute an der NIH. "Aber ich wäre schockiert, wenn es 50.000 oder 20.000."

Ein Fehler-Marge von rund 10.000 Gene können nicht allzu groß erscheint nach so vielen Jahren Arbeit, aber genesthe tatsächlichen Einheiten von DNA und RNA kodieren, dass eiweißfrei sehr schwer zu zählen. Zum einen sind sie im gesamten Genom wie sprichwörtliche Nadel im Heuhaufen verstreut ihre Codierung Einzelteile nur etwa 1 bis 1,5 Prozent der rund drei Milliarden Basenpaare in der Homo sapiens Genom. Die kodierende Region eines Gens ist in kleine Stücke, genannt Exons, durch weite Strecken nicht-codierende DNA, oder Introns verbunden fragmentiert. Erst als Boten-RNA in einem Prozess gemacht wird als Transkription bezeichnet sind die Exons zusammen.

Um funktionelle Gene zu identifizieren, erklärt Collins, hatten die Wissenschaftler "auf eine Vielzahl von Bits von Hinweisen ab." Einige Hinweise aus dem Vergleich mit der komplementären DNA-Datenbanken (cDNAs), die exakte Kopien von Boten-RNAs sind, stammen. So auch Vergleiche mit dem Genom der Maus zu helfen, weil die meisten Maus und Homo sapiens Gene sind sehr ähnlich, ihre Folgen sind in beiden Genome erhalten, während ein Großteil der rund um die DNA nicht. Und wenn diese Hinweise nicht zur Verfügung stehen, Wissenschaftler stützen sich ausschließlich auf Gen-Vorhersage von Computer-Algorithmen.

Da diese Algorithmen sind nicht völlig reliablesometimes sehen sie ein Gen, wo es keine oder vermissen ein altogethera wenige Wissenschaftler bezweifeln die neue Gen Homo sapiens zählen. Zum Beispiel, William Haseltine des Human Genome Sciencesa Unternehmen, das bei der Suche nach Protein-kodierenden Genen spezialisiert sich nur auf der Grundlage der cDNAthinks, dass "die Methoden, die verwendet wurden, sind sehr grob und ungenau." Er glaubt, dass es mehr als doppelt so viele Gene wie berichtet bisher von den beiden Gruppen.

Aber viele andere übernehmen den aktuellen Schätzungen und fragen, was es bedeutet, dass der Homo sapienss so wenige Gene haben sollte. Laut Craig Venter, Präsident von Celera Genomics ", der kleinen Zahl von Genen bedeutet, dass es nicht ein Gen für jeden Homo sapiens Zug, dass diese kommen auf Protein-Ebene als auch auf die komplexen zellulären Ebene." Es stellt sich heraus, bei Mindestens jedes dritte Homo sapiens Gen macht mehrere verschiedene Proteine durch "alternative Spleißen" der pre-messenger-RNA. Auch Homo sapiens Proteine haben eine kompliziertere Architektur als ihre Kollegen Wurm und fliegen, einen zusätzlichen Grad an Komplexität. Und im Vergleich mit einfacheren Organismen besitzen Homo sapienss Proteine mit zusätzlichen Funktionen, zum Beispiel in das Immunsystem und das Nervensystem und die für die Blutgerinnung, cell signaling und Entwicklung.

Wissenschaftler sind auch Rätsel über die Bedeutung der Entdeckung, dass mehr als 200 Gene von Bakterien offenbar überfallen Genom des Homo sapiens vor Millionen von Jahren, dauerhaften Ergänzungen. Die neue Arbeit zeigt, dass einige dieser bakteriellen Gene in wichtigen Homo sapiens Funktionen übernommen, wie die Regelung Reaktionen auf Stress. "Diese Art von ein Schocker ist und bleibt ohne Zweifel begeistern einige weitere Studie", sagt Collins. Tatsächlich können Wissenschaftler bisher angenommen, dass diese Art der horizontalen Gentransfer nicht möglich war, bei den Wirbeltieren.

Eine weitere Eigentümlichkeit des Homo sapiens Genom ist die gesamte Landschaft, in der Gen-und Gen-dichte armen Regionen abwechseln. "Es gibt diesen Bereichen, die aussehen wie städtischen Gebieten mit Wolkenkratzern von Gensequenzen auf der jeweils anderen verpackt", erklärt Collins, "und dann gibt es diese großen Wüsten, in denen es nicht zu sein scheinen etwas los für Millionen von Basenpaaren . "Darüber hinaus sind solche Unterschiede nicht nur innerhalb, sondern auch zwischen Chromosomen. Chromosom 19, zum Beispiel ist etwa vier Mal reicher als in den Genen des Y-Chromosoms.

Also, was ist los in Wüsten-Gen? Mehr als die Hälfte der Homo sapiens Genom besteht aus Sequenzen wiederholen, auch als "Junk-DNA" bezeichnet, da sie keine bekannte Funktion haben. Wirbeltiere kann auch ohne sie leben: die Kugelfische, zum Beispiel hat ein Genom mit nur sehr wenige dieser wiederholt. In Homo sapienss, die meisten von ihnen stammen aus Transposon-Elemente, parasitäre erstreckt sich von DNA, die repliziert und legen Sie eine Kopie von sich selbst an einem anderen Standort. Aber jetzt fast alle die verschiedenen Familien von Transposons scheint gestoppt zu haben Roaming-Genom, und nur ihre "Fossilien" zu bleiben. Dennoch scheinen fast 50 Gene von Transposons stammen, was auf sie spielten eine nützliche Rolle spielen in der Evolution des Genoms ist.

Eine Art von Transposons, die so genannte Alu-Element ist besonders häufig in Regionen mit reichen G-und C-Basen gefunden. Diese Bereiche Hafen auch viele Gene, und so Alu's vielleicht irgendwie um sie von Vorteil. Insgesamt ist der Homo sapiens Genom einmal zu sein schien "ein komplexes Ökosystem mit all diese verschiedenen Elemente versuchen, sich zu vermehren", sagt Robert Waterston, Direktor des Genome Sequencing Center an der University of Washington, ein Mitglied der Öffentlichkeit Konsortium. Die Mutationen angesammelt haben sie eine ausgezeichnete molekularen Fossilien der Evolutionsgeschichte des Homo sapienskind.

Neben den Sequenzen von Transposons verursachte wiederholen, sind große Teile des Genoms scheinen im Laufe der Zeit verdoppelt haben, sowohl innerhalb als auch zwischen den Chromosomen. Diese Zweigleisigkeit Forscher sagen, erlaubt die Evolution mit unterschiedlichen Genen, ohne ihre ursprüngliche Funktion und wahrscheinlich auf die LED-spielen Ausbau der viele Familien in Homo-Gen sapienss.

Abgesehen von der Genom-Sequenz, die beide das Human Genome Project und Celera eine Vielzahl von Basis-Positionen in der DNA, die zwischen den Menschen und werden als einzelne Polynukleotid Polymorphismen oder SNPs unterscheiden sich identifiziert haben (sprich: "Schnitte"). Die öffentliche Konsortium entdeckt 1,4 Millionen SNPs und Celera hatte bekannt gegeben, dass 2,1 Millionen von ihnen gefunden. Die Wissenschaftler hoffen, aus ihnen zu lernen, wie Gene die Menschen verschieden, und insbesondere, warum manche sind anfälliger für bestimmte Krankheiten als andere. "Es wird sicher nehmen uns viel Zeit, um herauszufinden, was sie alles zu bedeuten, wenn sie alle etwas bedeuten, aber ich glaube, der Prozess beginnt bereits," Waterston Notizen.

Um sicher zu sein, bleibt noch viel Arbeit. Nur eine Milliarde Basenpaaren, ein Drittel der gesamten, in der öffentlichen Datenbank werden in einem "fertig" Form, dh sie sind sehr präzise und ohne Lücken. Sowohl die Celera und die öffentliche Daten enthalten zahlreiche Lücken aufweist. Darüber hinaus große Teile der heterochromatina Gen-armen, Repeat-reichen Teil der DNA, die für etwa zehn Prozent der genomehas noch werden kloniert und sequenziert. Bis zum Frühjahr 2003 hat sich die öffentliche Projekt der Hoffnung, diese Aufgabe beenden, mit Ausnahme von Sequenzen, die erweisen sich als unmöglich zu erhalten, anhand aktueller Methoden.

Die nächste große Herausforderung wird es sein, herauszufinden, wie die Gene in einer Zelle interagieren. Nach Collins, werden Forscher "beginnen, an der Biologie in ihrer Gesamtheit betrachten Genom-Weg", Studium, z. B. die Expression aller Gene in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt. Proteine, werden die Produkte der Gene, auch untersucht werden, "nicht nur ein zu einer Zeit, aber Zehntausende zu einer Zeit", sagt Collins, die Rede von einer schnell wachsenden Forschungsfeld, das von den Namen der Proteomik geht. Am Ende kann aber nur so viele Gene, Antworten zu geben. "Die zentrale Botschaft", Venter kommt zu dem Schluss, "ist, dass der Homo sapienss nicht fest verdrahtet sind. Leute, die waren für deterministische Erklärungen für alles in ihrem Leben wird sehr enttäuscht sein, und Menschen, die auf der Suche nach dem Genom zu entbinden sie der persönlichen Verantwortung wird damit noch mehr enttäuscht. "

Ein Artikel eingereicht von Francis Donis

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